골육종은 정확한 원인이 밝혀져 있지 않습니다. 다만 지나친 뼈의 성장, 선천적인 염색체 이상, 암 유전자, 방사선 노출, 항암제, 골 질환 등과 관련이 있는 것으로 보고되고 있습니다. 골 성장이 왕성한 사춘기에 가장 빨리 자라는 뼈인 대퇴골과 경골의 골간단에 잘 발생하고 골육종 환아의 키가 평균보다 크며 사춘기 성장이 더 빨리 시작되는 여자에게서는 더 어린 나이에 골육종이 발생한다는 사실로 미루어 골 성장이 골육종과 관계가 있는 것으로 추정하고 있습니다.
또한, 다른 암으로 인해 방사선 치료를 받았거나, 알킬화제, 안트라사이클린(anthracycline) 계통의 항암제로 치료한 경우에도 골육종 발생이 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 진단 목적의 방사선 촬영은 골육종의 위험을 높이지 않습니다.
그 외에 종양억제 유전자에 변이가 일어나 나타나기도 하고, 파제트병(Paget‘s disease)등의 양성 골 질환에서도 골육종이 발생합니다. 유잉 육종은 일부에서 유전, 방사선이 원인으로 관계한다고 알려져 있습니다.
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