명확한 원인은 아직 규명되어 있지 않으며 바이러스 감염이나 방사선 조사 등 환경적 직업적 요인과의 연관성도 밝혀진 바는 없습니다. 다만, 가족력이 있는 경우 만성림프구백혈병의 발병위험이 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나, 아직 만성림프구백혈병의 위험을 증가시키는 유전적 소인이나 양상에 대해서는 잘 알려져 있지 않으며, 인간백혈구 항원(HLA, Human leukocyte antigen)과도 관련이 없는 것으로 생각됩니다.
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